La forma en que las agencias reguladoras nos proveen de información sobre medicamentos es susceptible de mejorar en transparecia. Las opacidades suelen beneficiar a actores distintos a la ciudadanía. Ponemos un ejemplo de la mano de Luis Carlos Saiz, de Navarrabiomed.
* Título completo de la Comunicación
Interacción Clopidogrel-IBP: un caso para la reflexión
* Área Temática
Sanidad 2.0: Empoderamiento de los ciudadanos y Transparencia
* Resumen de la
comunicación
Introducción
La adecuada protección de los ciudadanos en materia de farmacovigilancia
requiere de las agencias reguladoras máxima transparencia y equilibrio en la
comunicación de los potenciales riesgos. Un ejemplo idóneo para ilustrar la
necesidad de fortalecer estas actitudes se obtiene analizando en detalle el
caso de la interacción clopidogrel-IBP.
Descripción del caso
En 2010, las autoridades reguladoras emitieron alertas desaconsejando
mayoritariamente el uso concomitante de clopidogrel+omeprazol/esomeprazol, sin
alusiones a otros IBP.
Las dudas generadas por este posicionamiento motivaron la solicitud de
información adicional a la EMA por el boletín Notas Farmacoterapéuticas. La
presente comunicación resume el contenido de la documentación finalmente
recibida.
Con respecto al proceso de solicitud, las dificultades para acceder al material
bibliográfico han sido importantes: mediación del Defensor del Pueblo Europeo y
2 años de espera.
El análisis del dossier remitido constata la equipotencia farmacodinámica de la
actividad antiagregante de clopidogrel al administrarse con o sin omeprazol,
sin existencia de pruebas de riesgo clínico.
En el orden farmacocinético, tanto omeprazol como pantoprazol muestran un
efecto estadísticamente significativo sobre el metabolito activo H4 del
clopidogrel. Paradójicamente la ficha técnica de clopidogrel propone a
pantoprazol como más seguro, pese a no explicitarse punto de corte en el Cmax o
el AUC por el cual el efecto de omeprazol fuera clínicamente relevante y el de
pantoprazol no. La misma consideración positiva se otorga a lansoprazol, con
elevada inhibición del CYP2C19 y sin estudio específico junto a clopidogrel.
Conclusiones/Recomendaciones
- En beneficio del paciente se requiere que las autoridades sanitarias sean más
explícitas al fundamentar sus posicionamientos y faciliten con transparencia el
dossier completo de sus evaluaciones.
- Un paciente con alto riesgo de hemorragia precisa de IBP como protección
gástrica. La debilidad de los argumentos al diferenciar negativamente a
Omeprazol/Esomeprazol en este caso de interacción invitan a una urgente
reflexión.
Transcripción del vídeo:
La FDA, en noviembre de 2009, recomendó evitar el
uso concomitante de clopidogrel junto a omeprazol o esomeprazol. La decisión se
tomó en base a dos estudios encargados al fabricante de clopidogrel centrados
en variables farmacocinéticas y farmacodinámicas, concluyéndose que la
actividad inhibitoria de omeprazol sobre el isoenzima hepático CYP2C19
provocaba reducciones tanto de los niveles del metabolito activo de clopidogrel
como de su capacidad para la agregación plaquetaria. Si otros IBP provocaban efectos similares, se
desconocía. En cuanto a los datos procedentes de estudios clínicos prospectivos
que no avalaban la significación clínica de la interacción, fueron relativizados
por entenderse que poseían importantes limitaciones. Y se emitió la alerta, quedando
a la espera del resultado de otros dos estudios, uno con pantoprazol y otro con
doble dosis de carga de clopidogrel.
En marzo de 2010 la Agencia Europea de
Medicamentos emitió su propio comunicado en total consonancia con el de la FDA.
Pero los profesionales sanitarios teníamos en la cabeza cantidad de preguntas:
¿justificaban estos dos pequeños estudios una alerta de tal envergadura? ¿cómo
deberíamos a partir de ahora gastroproteger a los pacientes con alto riesgo
hemorrágico? ¿o por qué se excluye de la advertencia al resto de IBP? Siguiendo
el precepto “quien pregunta no yerra”, los redactores del boletín madrileño
Notas Farmacoterapéuticas nos dirigimos a la Agencia Europea en agosto de 2010
esperando respuestas. Y vaya si esperamos. Dos años después, tras el rechazo
inicial a liberar la información por parte de la agencia y la intervención
lenta pero eficaz del Defensor del Pueblo Europeo, contamos por fin con el
dossier completo del caso.
La primera sorpresa se alojaba en la principal variable
farmacodinámica: al comparar la inhibición de la agregación plaquetaria con
clopidogrel frente a la combinación con omeprazol, ambos grupos mostraban equipotencia.
Por lo tanto, de haber interacción habría que buscarla a un nivel
farmacocinético. En la ficha técnica de clopidogrel se sugiere que pantoprazol
y lansoprazol son más seguros pues producen reducciones menos pronunciadas de
su metabolito. Analicemos pues, la evidencia que lo sustenta. Lansoprazol es, entre
los IBP, el inhibidor “in vitro” más potente del isoenzima CYP2C19 y, a
diferencia de pantoprazol, no puede presentar ningún estudio específico in vivo
junto a clopidogrel. Sin embargo el informe del fabricante comisionado por la
agencia recomendó su uso, afirmando lo contrario de lo que expresa el principal
artículo citado.
Con pantoprazol disponemos de un estudio
específico pero las dudas no son menores. Por un lado desconocemos el criterio
para determinar que una reducción del 40% en la concentración del metabolito
activo de clopidogrel producida por omeprazol sea clínicamente relevante y el
15-20% con pantoprazol no lo sea. Pero además se olvida que 80mg de ambos IBP
no son dosis equipotentes, lo que concede una clara ventaja a pantoprazol. Por
último, dentro de este breve comentario al dossier entregado por la agencia
europea, en ocasiones se aplican argumentos de forma selectiva. Un cuarto
estudio comisionado valoró si la doble dosis de carga de clopidogrel influía en
la interacción. Y efectivamente influyó, mostrando niveles del metabolito
activo de clopidogrel similares a los observados en pacientes sin IBP. Sin
embargo, el informe desestima esta alternativa arguyendo que 80mg no es una
dosis habitualmente utilizada para omeprazol. Siguiendo esta saludable lógica,
¿no habría que poner en cuarentena el resto de conclusiones también basadas en esta
altísima dosis de omeprazol?
Pero es hora de concluir. Y lo haremos reclamando
que las autoridades sanitarias avancen en transparencia fundamentando sus posicionamientos
y facilitando el acceso al dossier completo de sus evaluaciones. En este caso
concreto no se han evidenciado diferencias farmacodinámicas significativas y hasta
hoy tampoco existen pruebas de riesgo clínico con omeprazol. Ni lansoprazol ni pantoprazol
pueden ofrecer un extra en seguridad, a riesgo de forzar la evidencia
disponible. Un paciente con alto riesgo de hemorragia seguirá precisando de un
IBP como protección gástrica, sin que el uso de omeprazol pueda catalogarse
como de mala praxis. Y cuidado, tan negativa puede ser una alerta demorada que no
previene infartos evitables, como una alerta inadecuada que contribuye a una
gastroprotección subóptima. Si deseamos mantener la excelencia de nuestro
sistema de farmacovigilancia, habremos de tener esto bien presente de cara al futuro.
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